19 let po zadnji avanturi se najbolj slavni pustolovski arheolog Indiana Jones vrača v razburljivi svet iskanja starodavnih zakladov, do katerih se v času hladne vojne želi dokopati tudi sovjetska vojska pod vodstvom preračunljive agentke Spalko. Na srečo lahko Indiana ob tokratnih vratolomnih avanturah računa na pomoč zvestih prijateljev, med drugim stare ljubezni Marion, neučakanega mladeniča Mutta in preudarnega prijatelja Maca. Skupaj se odpravijo po sledeh legende o kristalni lobanji, ker pa so odgovori skriti v starodavnih majevskih templjih, se skupina hitro znajde v smrtni nevarnosti.